Voor specifiek consult en diagnostische assistentie kunt u ons bellen of uw casus via email in het kort beschrijven

Hemoglobinopathieën Laboratorium, Centrum voor Humane en Klinische Genetica
Leids Universitair Medisch Centrum

Einthovenweg 20
Postbus 9600, 2300 RC Leiden
Tel.: 071-5269800
E-mail: p.c.giordano@lumc.nl (Adviseur)


Voor algemene informatie over epidemiologie, diagnostiek, preventie en behandeling van hemoglobinopathieŽn kunt u de volgende pagina's lezen

Defecten van de hemoglobine genen kunnen hemoglobinopathiŽen (HbP's) veroorzaken. HbP's kunnen in zeldzame gevallen als de novo mutatie of in semi-dominante vorm worden aangetroffen maar doorgaans worden HbP's autosomaal recessief overgeŽrfd.
HbP's zijn in twee categorieŽn onderverdeeld: de expressie defecten (thalassemieŽn) en de struktuur defecten (abnormale hemoglobinen). ThalassemieŽn en abnormale hemoglobines kunnen worden veroorzaakt door mutaties van zowel de a- als de b-genen. Expressie defecten van de a-genen kunnen ernstig pathologie bij de foetus (Hb Bartís hydrops foetalis) en/of een matig tot ernstige anemie in het pre- en postnatale leven veroorzaken (HbH ziekte). Een groter probleem voor de volksgezondheid zijn echter de b-gen defecten die in bepaalde populaties met hoge frequenties voorkomen, z.a. HbS (Sikkelcelziekte), HbE, C, D en b-thalassemie (Giordano 1998).
Bij b-thalassemie of HbS is de drager gezond en slechts herkenbaar door een microcytair hypochroom bloedbeeld met lichte anemie of door een afwijkende Hb-patroon. De homozygoot of samengestelde heterozygoot wordt als een gezonde baby geboren, maar vanaf de 6e maand ontwikkelt zich een ernstige, transfusie afhankelijk hemolytische anemie (bij b-thalassemie) (Piomelli 1995) of acute infecties, infarcten, ernstige pijn aanvallen en acute hemolytische crisissen (bij sikkelcelziekte) (Serjeant 1992). Voor de meeste patiŽnten met ernstige HbP is slechts ondersteunende therapie mogelijk, waarbij de levensverwachting en kwaliteit van leven doorgaans laag zijn. In de gevallen waarbij met een goede kans op succes BMT kan worden verricht, moet toch nog rekening worden gehouden met acute of chronische graft versus host disease (Lucarelli et al 1995).

De populaties en de volksgezondheid: In Nederland is minstens 10% van de bevolking recent allochtoon (1e t/m 3de generatie). Deze populatie heeft een verhoogde kans op HbP-dragerschap die afhankelijk van de HbP vorm en populatie tussen de 4 en de 10% of hoger kan liggen. Tevens is 40-60% van de populatie onder de 18 jaar in de grote steden van recent allochtone afkomst. Deze jonge populatie zal in de komende jaren een partner zoeken meestal binnen de eigen etnische groep. Met gem. 40.000 "allochtone geboorten" per jaar en een voorzichtige incidentie schatting voor HbP major van 1:1.000 geboortes, kunnen 40 aangedane neonaten p.j. worden verwacht. Met de reeds aanwezige patiŽnten (vermoedelijk minstens 300) zal, zonder preventie, spoedig een groep van meer dan 1.000 patiŽnten kunnen ontstaan. Deze epidemiologische getallen zijn vergelijkbaar met die van de ziekte cystische fibrose.
De Preventie: De globine genen en hun expressie mechanismen zijn al vele jaren bekend en toch, ondanks de inspanningen van vele onderzoekers, is tot nu toe genezing van deze ziekten niet mogelijk. Preventie strategieŽn hebben daarentegen het voorkomen van de ziekten in verschillende landen bijna doen verdwijnen. Het is ook voor de Nederlandse gezondheidszorg voor belang om aandacht aan de preventie van de HbPís te besteden.
De preventie strategie: de preventie strategie die het meest efficiŽnt lijkt in de Nederlandse sociaal-culturele situatie is reeds beproefd en bestaat uit 3 elementen (informatie, dragerschapsdiagnostiek en genetisch advies). Deze elementen kunnen als volgt in de aanwezige infrastructuren van de gezondheidszorg worden ingepast (Giordano en Harteveld, 1998):
  1. Verstrekking van basisinformatie aan de risicopopulatie in de preconceptionele fase in de huisarts- en specialistenpraktijken.
  2. Het aanbieden van preconceptionele dragerschapsdiagnostiek via basis laboratorium analyse om de risicodragende aanstaande ouders op te sporen.
  3. Het aanbieden van risicoanalyse, genetisch advies en, desgewenst, post- en prenatale analyse op specialistisch niveau aan risicodragende ouders in klinisch genetische centra.
De diagnostiek: Basale dragerschapsdiagnostiek voor HbP kan in centrale of specialistische laboratoria worden verricht d.m.v. de meting van enkele hematologische parameters. Voor het onderzoek naar complexe casussen, naar a-thalassemie, bij potentiŽle risicoparen en bij prenatale analyse is kennis over de hematologische, biochemische en moleculaire achtergrond vereist. Hiervoor is verwijzing naar het specialistische laboratorium voor genotype/fenotype bepaling, risico analyse en/of DNA onderzoek noodzakelijk (Giordano et al. 1998 en 1999).


De sikkelcelziekten (SCZ)

HbS, naast HbE het meest voorkomende abnormale hemoglobine in de wereldpopulatie, komt frequent voor bij personen van Afrikaanse, Mediterrane of West- en Midden-Aziatische afkomst en is op recessieve wijze overgeŽrfd.
Door de substitutie van een glutaminezuur met een valine op positie 6 van de bS-globine keten ontstaat een sterke interactie tussen deze valine op de b2 keten en de phenylalanine en leucine residuen van respectievelijk positie 85 en 88 van de b1 keten. Deze interactie activeert andere contacten tussen de tetrameren, en induceert bij lage oxygenatie, de vorming van lange tros-achtige polymeren. De normale ronde vorm van de erythrocyten verandert hierdoor in die van de sikkel-achtige cellen die de pathologie van de sikkelcel ziekte (SCZ) veroorzaken.

De SCZ patiŽnt: SCZ kan zich manifesteren in de echte HbS/S homozygoot of in combinaties van HbS met b-thalassemie of met andere mutanten (HbC, D, O-Arab). De symptomen kunnen variŽren in ernst, waarbij de mate van de HbF expressie een bepalende factor is. Bij de ernstigere vormen (met lage HbF expressie) manifesteren de symptomen zich reeds in het eerste levensjaar (6-7 maanden). Hierbij kunnen afwijkende hematologische waarden, worden waargenomen zoals een daling van het Hb tot 4-6 mM/l en van de Ery's tot 2,5-4 x1012/l. Tijdens het ziekteverloop kunnen t.g.v. het sikkelproces vaso-occlusieve episodes en infarcten ontstaan in o.a. long, lever, milt, nier, hart, darm, hersenen, penis, bot en ogen. Deze episodes kunnen met acute pijncrisissen gepaard gaan. Ook kunnen chronische gewrichtspijnen t.g.v. osteonecrose en osteomyelitis optreden. Vooral tijdens de eerste 6 levensjaren bestaat er een verhoogd risico voor (long)infecties en meningitis (pneumococcus), waarvoor inentingen en antibiotica profylactisch worden toegediend.

De behandeling: Voor behandeling van SCZ dienen leeftijd, ernst van de aandoening en het optreden van complicaties t.g.v. de behandeling in overweging te worden genomen. Samenvattend zijn de opties als volgt:
  • Immunisatie met pneumococcus vaccin en profylactische behandeling met penicilline bij jonge patiŽnten om het risico van acute infecties te verlagen.
  • Teneinde sikkelcrisissen te vermijden, bedacht zijn op het voorkomen van (precipiterende factoren zoals) uitdroging, hypoxie, stasis en acidose van de bloedsomloop, lage temperaturen en zware lichamelijke inspanning.
  • Actieve behandeling van bacteriŽle infecties.
  • Toediening van vocht en analgetica tijdens de pijncrisissen.
  • Controle op "longsikkeling" en eventueel zuurstof toediening om de saturatie van het hemoglobine tijdens hypoxie te verhogen (Serjeant, 1992).
  • Bloedtransfusie bij acute cellulaire sequestratie en aplastische crisissen.
  • Wisseltransfusies bij frequente of ernstige pulmonaire crisissen, priapisme, en neurologische klachten (Janes et al. 1997) waarbij de eindwaarde van de hematocriet niet te hoog mag zijn ter voorkoming van hypo-oxygenatie door hoge bloedviscositeit (Olujohungbe et al. 1997).
  • Beenmergtransplantatie met HLA identieke donoren, alleen bij reeds op jonge leeftijd zeer ernstige fenotypes.
  • Hydroxyurea behandeling ter verhoging van de HbF expressie als sikkel remmende factor.
  • Foliumzuur suppletie om secundaire deficiŽnties te voorkomen.
Acute crisissen en chronische pijnen: een steeds terugkomende kritiek van patiŽnten met SCZ in Nederland is de onbekendheid van de huisarts met het probleem van de behandeling van acute en chronische crisissen.
Bij acute crisissen is vaak slechts behandeling met morfine effectief. Het management protocol van het North Middlesex Hospital in Londen (een zeer ervaren SCZ centrum) schrijft voor dat patiŽnten, voor snelle en doelmatige hulpverlening, een medische identiteitskaart bij zich dragen. Zo wordt spoedbehandeling bij opname mogelijk en/of kan er snel contact worden gezocht met de nodige specialisten. Directe toediening van morfine wordt toegepast bij duidelijke, acute botpijn crisissen. Bij andere klachten (benauwdheid, hoest, borst-, long-, buik-, hoofdpijn, neurologische klachten, priapismus) wordt de onderliggende oorzaak eerst met spoed onderzocht waarna, naast de klachtgerichte behandeling, sub-cutaan en later via infuus, morfine wordt toegediend.
Crisissen en chronische pijnen worden het best door een regime van wisseltransfusies onderdrukt die het percentage HbS onder de 40% houdt (Lawson et al. 1999) en door de behandeling met passende analgesica.


De b-thalassemieŽn

Door allerlei moleculaire defecten kan de expressie van zowel de a- als van de b-genen zijn uitgeschakeld. Tot op heden zijn er meer dan 160 puntmutaties en meer dan 40 deleties beschreven, geassocieerd die een verstoring van de b-gen expressie veroorzaken.

De gezonde drager: bij de meeste b-thalassemieŽn is de heterozygoot per definitie een gezonde drager. Bij voldoende erythropoÔetische factoren (ijzer, foliumzuur en vitamine B12) blijven de symptomen beperkt tot een licht tot matig microcytair hypochroom bloedbeeld met eventueel een lichte persisterende anemie die met foliumzuur kan worden behandeld.

De b-thalassemie major patiŽnt: de homozygoot, of beter gezegd, de klassieke b-thalassemie major patiŽnt, leidt aan een ernstige hemolytische anemie die zonder transfusie chelatie therapie reeds op jonge leeftijd fataal kan zijn.

Ineffectieve erythropoÔese: onder normale omstandigheden is de expressie van de foetale g-genen bij de geboorte ~80%. Door de expressie toename van de postnatale b-genen gedurende het eerste levensjaar behoort foetaal hemoglobine (HbF = a2g2) volledig te zijn vervangen door HbA (a2b2). Bij b°-thalassemie major ontstaat, als gevolg van het ontbreken van b-globine, een overmaat aan de normaal aanwezig a-globine die geen tetrameren kan vormen met b-globine. Hierdoor wordt niet alleen geen HbA aangemaakt maar door de instabiliteit van de vrije a-globine worden ook a-aggregaten gevormd die neerslaan en aan bepaalde eiwitten van het celmembraan binden. Dit veroorzaakt ineffectieve erythropoÔese, hemolyse, verhoogde miltsequestratie, anemie, hypoxia en erythropoietische stress en expansie van het actieve beenmerg. Door erythropoÔetische stress rijpen de rode celvoorlopers in het hyperplastische beenmerg sneller en vertonen hierdoor een hogere expressie aan g-globine. Dit foetale eiwit bindt een deel van het a-globine overschot en vormt HbF. De rode cellen met veel HbF zijn minder onstabiel en maken meer kans om het rijpingsproces te voltooien en de perifere circulatie te bereiken. Omdat deze rode cellen het essentiŽle HbA niet bevatten is slechts het weinige HbF en de HbA2 tetrameren de enige functionele hemoglobine. Een b°-thalassemie major neoneet is reeds in de korte presymptomatische fase te diagnosticeren aan de hand van de ontbrekende b-genen expressie, hierdoor is het HbF percentage in zijn bloed nagenoeg 100%.

De aanvang van de symptomen: pasgeborenen met b°-thalassemie major vertonen tot de leeftijd van circa 6 maanden geen ziekteverschijnselen door de aanwezigheid van veel foetale cellen. Rond de leeftijd van 6-12 maanden ontstaat een forse hypochrome microcytaire anemie. De symptomen die door de ouders worden opgemerkt zijn gebrek aan eetlust, groei en gewichtsachterstand, onrustig gedrag, recidiverende koortsen, toenemende bleekheid en zwelling van de buik.

Het klinisch beeld: het klinisch beeld van b-thalassemie major wordt gekenmerkt door ernstig anemie als gevolg van de ineffectieve erythropoÔese en door ijzerstapeling als gevolg van de transfusie therapie. Door de voortdurende erythropoÔetische stimulus ontstaat hyperplasie van het actieve beenmerg in de pijpbeenderen, de ribben en de schedel, waardoor misvormingen van het skelet ontstaan. Vooral bij een ontoereikende transfusietherapie kunnen spontane botbreuken, misvormingen van de jukbeenderen en kaak (facies thalassemica), slechte gebitsontwikkeling en groeivertraging ontstaan.

Samenvattend: de behandeling van b-thalassemie major patiŽnten is afhankelijk van de leeftijd, ernst van de symptomen en de complicaties (Piomelli 1995), (Cao et al. 1997). Samenvattend zijn de opties voor behandeling als volgt:
  • Beenmergtransplantatie met HLA identieke BM-donoren bij jonge patiŽnten met korte transfusie voorgeschiedenis en geringe ijzer stapeling.
  • Bij toenemende hypoxie, zonder mogelijkheden tot BMT, toepassing van een optimaal, hypoxie remmende, transfusie/chelatie regime.
  • Preventie en behandeling van cardiopathie.
  • Splenectomie bij klachten t.g.v. splenomegalie.
  • Na splenectomie immunisatie met pneumococcus vaccin en profylactisch behandeling bij risico van acute infecties.
  • Behandeling van secundaire endocriene klachten en depleties.
Bloedtransfusie: bij patiŽnten met thalassemie major of bij SCZ, met reeds op jonge leeftijd, ernstige verschijnselen, is ondersteunende therapie d.m.v. regelmatige erythrocyten transfusies noodzakelijk. Door het Hb peil niet onder de 6 mmol/l te laten dalen, wordt bij b-thalassemie major de beenmergproliferatie geremd en worden hepatosplenomegalie, skeletafwijkingen en groei complicaties beperkt. Hierbij is chelatie therapie noodzakelijk om ijzerstapeling, cardiopathie en andere orgaan beschadigingen te vermijden. PatiŽnten met SCZ met een hoge HbF expressie en weinig hemolytische crises, kunnen relatief hoge Hb waarden zelf in standhouden zonder transfusie therapie. Bij SCZ met weinig HbF, waarbij recidiverende acute milt-sequestraties en ernstige hemolyse optreedt kan transfusie noodzakelijk zijn. Anderzijds, voor transfusie behoeftige patienten met SCZ, is wisseltransfusie boven de traditionele transfusie te prefereren teneinde ijzerstapeling te beperken.

Ijzerstapeling en chelatie therapie: bij patiŽnten die, zonder chelatie therapie, met transfusies worden behandeld ontstaat op 10 ŗ 12 jarige leeftijd een zodanige ijzerstapeling dat hepatische, cardiale en endocrine complicaties van een ernstige hemochromatose optreden. Tot op heden is de meest gebruikte chelatie therapie de subcutane infusie van desferrioxamine gebleken (Desferal). Sinds kort is en langdurig getest (zie literatuur 1,2) oraal chelant op de markt beschikbaar (Ferriprox). Vanwege de goede resultaten kan dit product zelfstandig of in combinatie met Desferal worden gebruikt hetgeen een minder belastende therapie kan betekenen voor de patiŽnt en een verlaging van hartcomplicaties (zie literatuur 3).

Beenmerg transplantatie (BMT): sinds 1981 wordt bij b-thalassemie patiŽnten beenmerg transplantatie verricht (Thomas et al. 1982). Toch is de toepassing van BMT steeds onderwerp van discussie. Een thalassemie major patiŽnt kan met een goed gebalanceerde supportieve therapie in een relatief acceptabele conditie volwassen worden. De vraag is of bij een patiŽnt, die anders 20-40 jaar in redelijk conditie met een supportieve behandeling zou kunnen leven, een BMT moet worden toegepast gezien het risico op afstoting en GvHD (Piomelli 1995). Anderzijds publiceren Lucarelli et al. (1995) van het BMT centrum te Pesaro (ItaliŽ), met hun grote ervaring op dit gebied, zeer bemoedigende resultaten. Deze auteurs verdelen hun vele getransplanteerde patiŽnten in 3 categorieŽn, die naarmate de voorafgaande geschiedenis van ijzerstapeling en orgaanbeschadiging ernstiger is, een afnemende kans van slagen van de BMT vertonen. Deze auteurs beschrijven de patiŽnten van categorie 3 (meestal ouder dan 16 jaar, met een forse ijzerstapeling, hepatomegalie en portaal fibrose), als de groep met de laagste kans op succes, maar toch met een zeer hoopgevende 60% thalassemie-vrije overleving. Voor jonge patiŽnten zonder ijzerstapeling, hepatomegalie of portaal fibrose zijn de kansen op thalassemie-vrije overleving het hoogst (93%). De intermediaire groep 2 scoort daartussenin met 85%. Deze resultaten zijn bereikt door gebruik te maken van HLA identie weefsel. Voor BMT met semi-identieke weefsel zijn de vermelde resultaten daarentegen veel ongunstiger (~20%). In Leiden wordt BMT voor b-thalassemie Major patiŽnten verricht met resultaten vergelijkbaar met die van het BMT centrum in Pesaro.

P.C. Giordano
Hoofd HemoglobinopathieŽn Laboratorium

Voor aanvullende informatie over diagnostiek en preventie in uw praktijk en voor informatiefolders t.b.v. uw patienten:

Hemoglobinopathieën Laboratorium
Afd. Humane en Klinische Genetica (LUMC)
Einthovenweg 20
Postbus 9600, 2300 RC Leiden

Klinisch Genetisch Centrum Leiden (LUMC)
Albinusdreef 2, 2333 ZA, Leiden
tel.: 071-5269800
E-mail: P.C.Giordano@Lumc.nl (Adviseur)

tel.: 071-5268033

In Leiden wordt BMT voor b-thalassemie Major patiŽnten verricht met resultaten vergelijkbaar met die van het BMT centrum in Pesaro. Voor informatie: lmball@lumc.nl

Literatuur

  1. Giordano PC. HemoglobinopathieŽn in Nederland. Diagnostiek, epidemiologie en preventie. Dissertatie, Leiden. 1998; ISBN 90-9011949-3
  2. Piomelli S. The management of patients with Cooley's anemia:Transfusion and splenectomy. Seminars in Hematology 1995; 32:262-268.
  3. Serjeant GR. Sickle cell disease. 1992 Oxford University Press, UK
  4. Lucarelli G, Giardini C, Baronciani D. Bone marrow transplantation in Thalassemia. Seminars in Hematology 1995;32:297-303.
  5. Giordano PC & Harteveld CL. HemoglobinopathieŽn in Nederland: De rol van de huisarts in dragerschap-diagnostiek en preventie. Huisarts & Wetenschap 1998; 41:290-294.
  6. Giordano PC, Harteveld CL, Bernini LF. Hemoglobinopathies in Northern-Europe: Pitfalls of diagnosis and prevention in The Netherlands. 31st meeting Eur. Soc Hum Genet. Geneve 1999; EJHG 7:56(P135).
  7. Giordano PC, Harteveld CL, Heister HJMG, Batelaan D, van Delft P, Plug R, Losekoot M and Bernini LF. The molecular spectrum of beta-thalassemia and abnormal hemoglobins in the allochthonous and autochthonous Dutch population. Community Genetics 1998; 1:243-251.
  8. Giordano PC, van Delft P, Batelaan D, Harteveld CL, Bernini LF. Haemoglobinopaththy analyses in The Netherlands: a report of an in vitro globin chain biosynthesis survey using a rapid modified method. Clin Lab Haematol 1999; 21:247-255.
  9. Cao A, Gabutti V, Galanello R, Masera G, Modell B, di Palma A, Piga A, Vullo C, Wonke B 1997. Management protocol for the treatment of thalassemia patients. W.H.O. & T.I.F edition, Cyprus. Te bestellen op Fax nr: 357-2-314552.
  10. Janes SL, Pokok M, Bishop E & Bevan DH. Automated rec cell exchange in sickle cell disease. British J Haematol 1997; 256-258.
  11. Lawson SE, Oakley S, Smith NA, Bareford D. Red cell exchange in sickle cell disease. Clin Lab Haematol. 1999; 21:99-102.
  12. Olujohungbe A, Smithers B,Godbert F, Adamson M, Cinkotai K. Automated red cell exchange in sickle cell disease. Br J Haematol 1997; 99:237.
  13. Thomas ED, Buckner CD, Sanders JE, Papajannopoulou T, Borgna-Pignatti C, De Stefano P, Sullivan KM, Clift RA, Storb R . Marrow transplantation for thalassemia. Lancet, 1982; 2: 227.