Algemene informatie voor de huisarts

Hemoglobinopathieën (HbP's = abnormale hemoglobinen en thalassemieën samen) zijn de meest voorkomende, autosomaal, recessieve, monogene aandoening in de mens. De "World Health Organisation" heeft becijferd dat 5% van de wereldbevolking drager is van HbP.
Dragerschap voor de meest voorkomende HbP vormen (HbS, HbE, HbC, HbD, b- en a-thalassemie) bereikt vooral hoge frequenties in Mediterrane, Afrikaanse en Aziatische populaties. Dit als gevolg van het selectie mechanisme dat HbP dragers beschermt tegen de gevolgen van de ziekte malaria tropica. Echter het genetisch voordeel van de drager brengt ook een nadeel met zich mee.
Bij paren die beide HbP drager zijn (risico paren) bestaat er 25% kans op één van de ernstige HbP vormen in de nakomelingschap. Zo worden wereldwijd jaarlijks 300.000 kinderen geboren met één van de ernstige vormen van HbP, voornamelijk b-thalassemie (b-thal) major, sikkelcelziekte (SCZ) of combinaties hiervan.
HbS, HbC, HbE en in mindere mate HbD komen vaak in Nederland voor, zijn alle vier b-globine defecten en vertonen een recessief overervingskarakter (dus geen ernstige pathologie bij de drager). Kinderen van ouders die beiden drager zijn kunnen homozygote of dubbel heterozygote combinaties van HbS/S, S/D, S/E, S/b-thal, HbE/b-thal overerven en reeds kort na de geboorte, een zeer ernstig pathologie ontwikkelen.
b- en a-thalassemieën komen ook vaak in Nederland voor. Thalassemieën zijn doorgaans ook recessieve gen-expressie defecten. De pathologie bij b-thal major (b-thal/b-thal, HbS/b-thal, HbE/b-thal, etc..) manifesteert zich bij de homozygote of bij de samengestelde dubbel heterozygote status, 6 maanden na de geboorte en is vrijwel altijd zeer ernstig. Bij a-thal is de major vorm reeds in de prenatale fase zeer ernstig (Hb Bart's hydrops foetalis) en de relatie genotype /fenotype complexer. De pathologie kan door verschillende combinaties van defecten ontstaan en is afhankelijk van het gebrek aan gen expressie.

HbP's komen niet frequent voor bij Noord-Europeanen, omdat malaria tropica geen cruciale rol heeft gespeeld in de selectie van de genetische eigenschappen in deze populatie. Desalniettemin is 10-15% van de bevolking van de geïndustrialiseerde gebieden van Noord-Europa recent allochtoon en meestal afkomstig uit gebieden met hoge HbP frequenties. Deze bevolkingsgroepen vertonen een sterkere groei dan het landelijk gemiddelde met als gevolg dat in de grote Nederlandse steden de populatie beneden de 18 jaar momenteel voor 40-60% van recent allochtone oorsprong is.
Dit betekent, dat u ongetwijfeld een aantal dragers van deze aandoeningen in uw multi-etnische praktijk hebt en dat bij persisterende lichte anemieën u rekening moet houden met HbP dragerschap. Dit betekent ook dat jonge allochtone paren in uw praktijk "at risk" zouden kunnen zijn voor één van de HbP major vormen bij hun kinderen.

"1 op de 15" ofwel epidemiologie in uw multietnische praktijk

U kunt in uw praktijk verwachten dat slechts 1 op de 1300 patiënten van Noord-Europese oorsprong drager zal zijn van een HbP vorm. De kans op "paren at risk" is in deze populatie zeer klein, maar niet uit te sluiten.
U kunt ook verwachten dat van uw Noord-Europese patiënten met verre allochtone voorouders, bijvoorbeeld bij patiënten met Indonesische voorouders, na 3 of meer generaties Noord-Europese vermenging, circa 1 op de 50 een HbP vorm zou kunnen dragen. Meestal betreft dat een a-thalassemie (a-thal), maar b-thal en HbE kunt u eveneens verwachten. Bij een persisterend microcytair bloedbeeld met of zonder anemie, bij normale ferritine waarden of als ijzersuppletie geen blijvend effect heeft, moet u aan deze mogelijkheid denken. De kans op risico paren is in deze populatie gering maar niet uit te sluiten.
Van uw patiënten van recente allochtone afkomst (Middellandse Zee gebied, Turkije, Marokko, Afrika, Midden- en Verre-Oosten, Suriname etc.) zal 1 op de 15 drager zijn van een HbP vorm (a-thal, b-thal, HbS, HbC, HbE, HbD of anderen). De kans op "risicoparen" bij dragers van deze aandoeningen, die veelal een partner kiezen binnen de eigen etnische groep (en die mogelijk ook consanguine is), is daardoor net zo hoog als in de landen van oorsprong. Deze risicoparen hebben, voor elke conceptie, 25% kans om kinderen met ernstige HbP major vormen te krijgen en hebben recht op informatie en desgewenst preventie.
Van uw Chinees/Oost-Aziatische patiënten zou 1 op 30 drager kunnen zijn van a of b-thalassemie. De kans op risicoparen bij endogame dragers van deze aandoeningen is net zo hoog als in het land van herkomst. Risicoparen, dragers van b-thalassemie hebben 25% kans op kinderen met b-thalassemie major. Risicoparen dragers van a°-thalassemie hebben 25% kans op foetussen met Hb-Bart's hydrops foetalis. Bij ouders die drager zijn van a°- en a⁺-thalassemie bestaat er 25 of 50% kans op HbH-ziekte in de nakomelingschap.

Elke HbP drager in uw praktijk heeft recht op informatie over zijn/haar status, voor elke jonge drager(ster) is partneronderzoek geïndiceerd!

Dragers van a- of b-thalassemie en van HbE kunt u herkennen aan hun microcytair bloedbeeld. Dragers van HbS, C en D vertonen doorgaans licht afwijkende of normale bloed parameters, meestal zonder anemie, waardoor slechts de etnische afkomst of de familie geschiedenis als indicatie kan dienen.

Preventie via informatie en dragerschapsdiagnostiek

Eenvoudige dragerschapsdiagnostiek via de HA praktijk wordt gefaseerd aangeboden. In eerste instantie wordt één van de twee partners onderzocht, bij voorkeur de vrouw. Bij een negatieve uitslag is het paar niet "at risk" en hoeft de partner niet te worden onderzocht. Bij positieve uitslag dient de partner te worden onderzocht. Bij negatieve uitslag van de partner is het paar nog steeds niet "at risk". Bij positieve uitslag van de partner is het paar wel "at risk" en dient voor nadere genetische informatie en advies naar één van de klinische Genetische Centra te worden verwezen (Klik hier voor een preventie strategie).

Antwoorden op enkele praktische vragen van de huisarts

Hoe worden potentiële dragers door de arts herkend?

De indicatie kan op grond van persisterende anemie, afwijkende bloed parameters of verdenking wegens anamnese of etnische achtergrond ontstaan.
Er wordt op een microcytair hypochroom bloedbeeld gelet, met of zonder anemie, bij normale ferritine waarden, of persisterend na ijzersuppletie, vooral bij allochtone maar ook bij autochtone patiënten. Er wordt tevens aandacht besteed aan patiënten zonder duidelijk afwijkende bloed parameters die een familie geschiedenis met HbP hebben en/of vanwege hun etnische achtergrond een verhoogde dragerschapskans zouden kunnen hebben voor de mutanten HbS, C of D (Negroide, Mediterrane of Aziatische afkomst).

Hoe wordt informatie verstrekt?

Geruststelling en duidelijke uitleg over de gevolgen van HbP zijn essentieel (klik hier voor hulp info folders). Patiënt moet niet ongerust naar huis gaan of het idee krijgen dat hij of zij van een eventuele HbP dragerschap ziek zal worden. HbP's zijn een heel frequent recessief kenmerk, dat niet of zelden significante klachten veroorzaakt bij de drager. Wel moet het belang van dragerschapsonderzoek (partneronderzoek) bij kinderwens, zeer duidelijk zijn om ernstige vormen van HbP in de nakomelingschaps (desgewenst) te voorkomen.

Hoe worden de eventuele klachten van de HbP drager behandeld?
HbP dragers vertonen meestal een karakteristiek microcytaire hypochroom bloedbeeld met of zonder anemie. Deze afwijking in de parameters wordt vaak aan een ijzergebreksanemie toegeschreven en HbP dragers worden daarom vaak met ijzer behandeld. De klachten van de HbP drager kunnen wel toenemen indien er tevens sprake is van ijzer gebrek of foliumzuur deficiëntie. In deze gevallen heeft suppletie een gunstig effect. IJzer toediening bij HbP dragers is echter slechts bij een aangetoond lage ferritine waarde geïndiceerd en de kuur dient niet zonder ferritine bepaling te worden herhaald.

Hoe wordt dragerschap vastgesteld?

Bij een persisterend microcytair bloedbeeld, zonder ijzergebrek of bij andere indicatie wordt het laboratorium geraadpleegd voor een Hb-elektroforese of Hb-chromatografie (HPLC) met een quantitatieve bepaling van de HbA₂ en HbF fracties. Hiermee worden de normale (HbA, HbA₂ en HbF) en meest voorkomende abnormale Hb fracties (HbS, C, E, D, e.a.) geanalyseerd.

Hoe worden de uitslagen geïnterpreteerd?

Bij een abnormale Hb fractie op elektroforese of HPLC op positie S is een bevestiging via sikkelceltest nodig. Bij een positieve sikkeltest in aanwezigheid van circa 60% HbA is (in een niet getransfundeerde patiënt!) sprake van een HbS drager (heterozygoot HbA/S).
Bij een abnormale Hb band op elektroforese op positie S en een positieve sikkeltest zonder HbA is er sprake van een patiënt met sikkelcelziekte (homozygoot HbS/S, of HbS/b-thalassemie).
Abnormale banden op positie C, D, E of op andere posities, al of niet in combinatie met HbS of HbA dienen in een gespecialiseerd laboratorium nader te worden gekarakteriseerd.
Bij HbA₂ percentages tussen 3.5 en 8 % zal doorgaans sprake zijn van een heterozygoot b-thalassemie (de HbA₂ waarde is niet van diagnostische betekenis bij baby's, verder zijn er echter zeldzame b-thalassemie vormen die gepaard gaan met een normale HbA₂ waarde van 2,5-3.5%).
Bij een HbA₂ percentage van <2.5% zonder ijzer depletie, zou er sprake kunnen zijn van een a-thalassemie (bevestiging dient in een gespecialiseerd laboratorium te worden gedaan).
Vanaf het 2de levensjaar zijn HbF percentages boven de 1% afwijkend. Bij b-thalassemie heterozygoten is de HbF soms licht tot sterk verhoogd.

Na informatie en dragerschapsanalyse is de preventie taak van de huisarts volbracht.

Wat te doen bij risico dragende partners?
Bij risicoparen is verwijzing naar Klinisch Genetische Centra (KGC) en het specialistische laboratorium geïndiceerd.
Voor complexere dragerschapsdiagnostiek, kan het onderzoek meer specialistisch kennis vereisen. In deze gevallen, of bij gebrek aan tijd of expertise, kan in een vroeger stadium naar de hematoloog, het specialistisch laboratorium of het KGC worden verwezen.

Bij risicoparen die preventie wensen via prenatale diagnostiek, wordt in samenwerking met de KGC's, het DNA laboratorium en de gynaecoloog, chorion villi bioptie verricht rond de 11e week van de zwangerschap.
Door middel van moleculaire analyse op het DNA materiaal van de foetus en van de ouders kan het genotype van de foetus worden bepaald.