Korte en lange stage perioden en scripties

Het medische probleem: In Nederland zijn er circa 140.000 dragers (heterozygoten) van autosomaal recessief erfelijke hemoglobine defecten. Indien bij een ouderpaar deze defecten bij beiden aanwezig zijn kunnen er homozygote of samengestelde dubbel heterozygote kinderen worden geboren. Wanner een risico combinatie ontstaat, kunnen de kinderen aan ernstige hemolytische anemiŽn lijden (b-thalassemie major, sikkelcel anemie, e.d.). Genezing van deze ziektes is tot op heden, m.u.v. sporadische gevallen van succesvolle beenmergtransplantatie, niet mogelijk. De ondersteunende medicatie bestaat uit een intensief bloedtransfusie regiem, ijzer-chelatie therapie en behandeling van de uiteenlopende complicaties.

Aan studenten Biomedische Wetenschappen, Geneeskunde en HLO wordt de mogelijkheid geboden stages te doen voor een kortere of langere periode en/of scripties te schrijven. De onderwerpen zijn hoofdzakelijk gericht op preventie van Hb-pathieŽn d.m.v. dragerschapsdiagnostiek en het verbeteren van diagnostische technieken. Hier volgen enige korte beschrijvingen van de stage-onderwerpen.

Mutatie-detectie
Het voorkomen van Hb-pathie is soms sterk regio afhankelijk. Dit houdt verband met het selectief voordeel dat Hb-pathie dragers hebben om een eventuele malaria-infectie op jeugdige leeftijd te overleven. Hb-pathie komt dus met een hogere frequentie voor in gebieden waar malaria voorkomt (of recent nog heerste) en wordt veroorzaakt door een veelvoud aan verschillende mutaties (alleen al voor beta-thalassemie meer dan 160). Voor de keuze van de toe te passen detectie strategie is het dus van belang de meest voorkomende mutaties te kennen en te weten met welke frequentie deze mutaties voorkomen. Dat kan per land, per bevolkingsgroep en per regio van herkomst verschillen. Inventarisatie van het mutatie-spectrum is een eerste stap om te komen tot een verantwoorde keuze van een detectie methode. Momenteel onderzoeken wij het spectrum aan alfa-thalassemie mutaties in een Iraanse populatie pasgeborenen, met als indicatie het voorkomen van HbBarts. HbBarts bestaat uit gamma-globine tetrameren en is indicatief in pasgeborenen voor het voorkomen van alfa-thalassemie. D.m.v. PCR technieken proberen wij vast te stellen welke de meest voorkomende deleties zijn die verantwoordelijk zijn voor het voorkomen van alfa-thalassemie onder Iraniers.

Preventie-strategie
De wijze waarop dragers omgaan met preventie is niet alleen afhankelijk van de culturele en religieuze achtergronden, maar ook van sociale omstandigheden en/of Hb-pathie een endemische- of importziekte is. Voor het efficiŽnt aanbieden van preventie is het ook van belang de situatie van dragers te kennen, hun kennis over de ziekte te peilen en kennis te nemen van hun opvattingen over abortus in het geval van aangedane kinderen. Dit gebeurt momenteel d.m.v. een enquÍte onder verschillende Hb-pathie-risico-populaties binnen de samenleving.
De doelstelling is te komen tot een acceptabele en efficiŽnte strategie voor preventie van de ernstige vormen van Hb-pathie in de geÔndustrialiseerde landen van Noord-Europa waarbij risicoparen goed geÔnformeerd een verantwoorde keuze kunnen maken of ze al dan niet gebruik willen maken van de mogelijkheden tot preventie van de ernstige vormen van Hb-pathie.

Micro-arrays
De beta-thalassemie wordt veelal veroorzaakt door puntmutaties op de relatief kleine beta-globine genen. Hierdoor is het een uitstekend model voor de ontwikkeling van detectie-methoden voor de opsporing van allerlei genetische ziekten veroorzaakt door puntmutaties. Een methode die vooral recent een grote opgang maakt is de micro-array-technologie. Deze zogenaamde DNA-micro-chips zijn objectglaasjes met soms wel duizenden oligo-probes in rastervorm gerangschikt, die na hybridisatie met een DNA-target (bv. het PCR-produkt van een patient met onbekende mutatie) d.m.v. fluorescentie microscopie kunnen worden gevisualiseerd. Door gebruik te maken van deze techniek, gecombineerd met "mini-sequencing", waarbij een enzym fluorescent gelabelde ddNTP's inbouwt, proberen wij een algemeen toepasbare methode te vinden om (een deel van) een gen simultaan voor een groot aantal verschillende puntmutaties te screenen.

Specifieke informatie: Dr. C.L. Harteveld
c.l.harteveld@lumc.nl